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              NPG-B2M 小鼠

              1. 基本信息

              品系名稱:NOD-B2Mem1vst Prkdcscid Il2rgtm1vst/Vst

              常用名:NPG B2M; NPG-B2M KO; NOD-scid gamma B2M

              背景:NOD-scid /NcrCrl

              毛色:    白色


              品系建立:

              采用CRISPR-CAS9技術將NPG小鼠的MHC class I 分子B2M (beta-2 microglobulin)基因2號外顯子及附近內含子刪除了674bp,獲得B2M 基因敲除的NPG小鼠。

              經過PBMC移植實驗,證明該小鼠比NPG小鼠晚發生GVHD(體重、活動能力、姿勢、毛發和皮膚完整性等),可以用于外周血人源化和Hu-NPG B2m-CDX/PDX小鼠藥效學實驗。


              2. 表型分析

              B2M基因編碼的β2 microglobulin是MHC I類分子的亞基。MHC I類分子介導的T細胞反應在異種排斥反應中起到重要作用。B2M基因敲除后,小鼠細胞表面不再表達MHC I類分子,人PBMC移植后發生的人源免疫細胞攻擊小鼠細胞的移植物抗宿主?。℅VHD)被顯著減弱,GVHD發生的時間從移植后平均3-4周延遲到平均6-8周。使用NPG B2m小鼠建立PBMC人源化小鼠模型可以比NPG小鼠的PBMC模型獲得更長的實驗窗口期,因而是一種更理想的人源化小鼠模型,在腫瘤免疫研究中具有重要應用價值。


              (1)Hu-NPG B2m小鼠同NPG小鼠類似,可以實現人外周血的高水平重建。 

               5dca06b37bf52.png                                   

              圖1 使用8只NPG B2m小鼠和8只NPG小鼠移植5*106 PBMC細胞,每周外周血中人的CD45+陽性細胞的百分比流式分析結果,NPG B2m小鼠比NPG小鼠重建的速度和水平都緩慢一些,可能是延緩GVHD發生的一個重要指標。


              (2)NPG B2m與NPG小鼠相比,移植PBMC細胞后可以延緩GVHD的發生。

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              圖2 NPG B2M(B2M)與NPG格3只小鼠,分別移植5*106 人PBMC細胞,6只小鼠的體重變化曲線,可見B2M體重可以維持2~3個月;與NPG小鼠相比,延緩了GVHD的發生。


               5dca06d8694ed.png

              圖3 左圖為B2M小鼠,移植PBMC后5w未發生GVHD ;右圖為NPG小鼠,移植PBMC后5w出現GVHD。


              (3)Hu-NPG B2M- CDX(HCC827)小鼠藥效學實驗(Data from Crownbio )。

              5dca072aab2eb.png

              圖4 使用NPG和NPG B2M小鼠,各5只,成功建立人源化PBMC的人非小細胞肺癌細胞 CDX模型。

                5dca07550169c.png                   

              圖5 使用NPG和NPG B2M小鼠,各5只,成功建立人源化PBMC的人非小細胞肺癌細胞 CDX模型,兩種模型的存活曲線,可見Hu-PBMC-NPG B2M-CDX與Hu-PBMC-NPG-CDX小鼠相比,明顯的延緩了GVHD和死亡的發生。


              3. 應用領域

              -異源移植GVHD體內機理研究

              -Hu-NPG.B2M-PDX小鼠藥效學實驗,如腫瘤免疫抗體藥物、Car-T的藥效研究等

              -新的人源化動物模型研發


              4. 參考文獻

              (1)King MA; Covassin L; Brehm MA; Racki W; Pearson T; Leif J; Laning J; Fodor W; Foreman O; Burzenski L; Chase TH; Gott B; Rossini AA; Bortell R; Shultz LD; Greiner DL. 2009.

              (2)Human peripheral blood leucocyte non-obese diabetic-severe combined immunodeficiency interleukin-2 receptor gamma chain gene mouse model of xenogeneic graft-versus-host-like disease and the role of host major histocompatibility complex. Clin Exp Immunol 157(1):104-18.



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