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              URG 小鼠

              1.基本信息

              品系名稱:NOD.Cg-Tg(tetO- Alb- uPA)1Deng Rag2tm1VstIl2rgtm1Vst /Vst

              常用名:URG?小鼠;Tet-uPATg Rag2null Il2rgnull 小鼠

              背景:NOD

              毛色:白色


              品系建立:

              URG?小鼠,由4種基因修飾動物模型交配獲得,包含2個轉基因和2個基因敲除。2006年,宋希軍等研究人員構建了TRE-uPA 轉基因小鼠和Alb-rtTA轉基因小鼠,然后交配獲得了Alb-rtTA/TRE-uPA雙陽性小鼠;通過Dox誘導,在該小鼠中檢測到了uPA表達和肝損傷[1]。維通達技術人員將Alb-rtTA/TRE-uPA雙陽性小鼠連續8代回交到NRG(NOD背景的Rag2null Il2rgnull小鼠)背景,2012年獲得Alb-rtTA/ TRE-uPA/Rag2null/Il2rgnull 小鼠,商品名為URG?小鼠。

              作為新一代的可調控肝損傷人源化肝臟小鼠模型[2~6],人源肝臟細胞可以實現20-95%整肝重建。


              2. 表型

              (1)URG?同NRG(NOD-Rag2null Il2rgnull)小鼠一樣,可以常規擴繁,并且可以在任何時間點用Dox誘導肝損傷。

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              圖1  URG?小鼠肝損傷分析。在不誘導時,檢測不到表達uPA表達(C);在DOX飲水誘導后,免疫組化可以檢測到uPA的表達(D)。uPA表達的肝臟呈蒼白色(F);野生小鼠的肝臟是暗紅色(G)。HE染色可見URG?小鼠肝細胞空泡化(H),而對照小鼠肝細胞形態正常(I)。


              (2)URG?人肝臟細胞可以實現20%~95%的重建,外周血中人ALb逐步升高到毫克級的水平

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              圖2 URG?小鼠人肝細胞重建。(A,B) HE染色證明人肝臟細胞在URG小鼠肝臟中成功重建,染色淺的部分為人肝臟細胞;(C)人肝細胞移植后,隨著時間延長,小鼠外周血中人血清白蛋白(human albumin)水平逐漸升高到毫克級水平。


              (3)RT-PCR 和免疫組化(Albumin, CK18, CYP3A4)確認肝臟人源化URG?小鼠嵌合肝中人特異標記表達

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              圖3  人源化URG?小鼠,人鼠嵌合鼠肝臟RT-PCR分析表達人特異的基因(A);和人Albumin, CK18, CYP3A4免疫組化染色陽性(B)。


              (4)肝臟人源化URG?小鼠HBV感染和HBV核心和C抗原組化染色

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              圖4  人源化URG?小鼠,支持人HBV病毒的感染。A,人源化URG?小鼠外周血中,HBV拷貝數的定量RT-PCR分析;B,HBV表面抗原和核心抗原染色陽性。


              3. 應用領域

              -URG? 小鼠和肝臟人源化URG? 小鼠可以用于人特異的肝病、藥物安全性評估和人特異的肝臟代謝酶相關的研究

              -HBV,HCV感染研究

              -藥物代謝與藥代動力學研究

              -干細胞研究

              -基因治療


              4. 參考文獻

              (1)Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.

              (2)Du, Y., Wang, J., Jia, J., Song, N., Xiang, C., Xu, J., Hou, Z., Su, X., Liu, B.,Jiang, T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.

              (3)Azuma, H. et al. Robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- mice. Nature biotechnology 25, 903-910, doi:10.1038/nbt1326 (2007).

              (4)Bissig, K. D. et al. Human liver chimeric mice provide a model for hepatitis B and C virus infection and treatment. The Journal of clinical investigation 120, 924-930, doi:10.1172/JCI40094 (2010).

              (5)Xu, D. et al. Chimeric TK-NOG mice: a predictive model for cholestatic human liver toxicity. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 352, 274-280, (2015).

              (6)Lander FoquetElizabeth M. WilsonLieven VerhoyeMarkus GrompeGeert Leroux-RoelsJohn BialPhilip Meuleman. Successful Engraftment of Human Hepatocytes in uPA-SCID and FRG? KO Mice.Hepatocyte Transplantation pp 117-130.


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