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              hPD-1

              1. 基本信息

              品系名稱:B6-Pdcd1em1(hPdcd1)Vst/Vst

              常用名C57BL/6-PD-1人源化小鼠; PD-1人源化小鼠

              背景C57BL/6NCrl

              毛色黑色


              品系建立

              采用CRISPR-Cas9輔助的方法,將小鼠程序性死亡受體1基因(Pdcd1 or PD-1,programmed death 1))的胞外區替換為人源的序列。這樣在PD-1人源化小鼠體內,使用人源PD-1抗體抑制劑時就可以識別,進行相關的藥效或藥物篩選實驗。


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              圖1 PD-1人源化打靶策略示意圖,將C57BL/6N小鼠的PD-1胞外區替換為人源的序列。


              2. 表型分析

              (1)FACS檢測PD-1人源化小鼠脾臟和胸腺淋巴細胞表達hPD-1。

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              圖2  流式分析人PD-1在脾臟和胸腺淋巴細胞的表達情況。結果C57BL/6N野生小鼠基本檢測不到表達,hPD-1小鼠,特別是共刺激后(costimulation)hPD-1小鼠的脾臟和胸腺淋巴細胞可以檢測到表達。


              (2)體內藥效驗證

              將PD-1人源化小鼠皮下接種小鼠MC38結腸癌細胞系,將動物隨機分成2組(n=6,雌雄各半),對照組注射生理鹽水,實驗組注射Keytruda,每周給藥2次,連續給藥6次。結果顯示,雌性和雄性PD-1人源化小鼠均為理想的體內藥效試驗模型,Keytruda均表現出明顯的抑瘤效果。                            

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              圖3  PD-1人源化小鼠模型可以成功應用于抗PD-1人源化抗體效果的評價。陽性藥物Keytruda在人源化PD-1小鼠上表現出明顯的抑瘤效果,而且不存在性別差異(雌性和雄性PD-1人源化小鼠),均為理想的體內藥效試驗模型。

                                                             

              3. 應用領域

              PD-1是一種重要的免疫抑制分子,為CD28超家族成員。維通達研發的PD-1人源化小鼠,接種MC38腫瘤細胞系后,注射PD-1抑制劑Keytruda后,表現出明顯的腫瘤縮小和消失,可以用于PD-1相關的藥效或藥物篩選實驗。

              另外對以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。


              4. 參考文獻

              (1)Shinohara T, Taniwaki M, Ishida Y, Kawaichi M, Honjo T (October 1994). "Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1)". Genomics. 23 (3): 704–6.




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